Un nuevo estudio sobre las causas genéticas del síndrome de tumor hamartoma PTEN (PHTS) ha demostrado que los inhibidores de la vía PI3Ka, comúnmente utilizados como fármacos anticancerígenos, también son efectivos contra esta enfermedad

El equipo comprobó que, en modelos animales, estos fármacos reducían la extensión de las malformaciones vasculares y el dolor asociado a las lesiones. La investigación, liderada por la Dra. Sandra Castillo, del SJD Pediatric Cancer Center Barcelona; la Dra. Eulàlia Baselga, del Hospital Sant Joan de Déu, y la Dra. Mariona Graupera, del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, sugiere que estos fármacos podrían ser una nueva opción terapéutica prometedora para los pacientes con PTEN (PHTS), especialmente en edades tempranas. La investigación se ha publicado en Cancer Discovery, una revista de la American Association for Cancer Research.

Desarrollo y mutaciones del gen PTEN

Durante el desarrollo, las células crecen, se expanden y migran para formar tejidos y órganos de manera muy controlada. Existen numerosas vías intracelulares (conjuntos de cascadas de señales dentro de la célula) que regulan estos procesos para evitar que se produzca un crecimiento descontrolado que pueda dar lugar a malformaciones o cáncer. Una de estas vías es el eje PTEN/PI3K, un complejo sistema perfectamente equilibrado de reacciones químicas.

Las mutaciones en el gen PTEN suelen provocar una sobreactivación de PI3K y, con ello, el desequilibrio del sistema. Esto puede desencadenar el desarrollo de distintos tipos de cáncer, como el de mama y próstata, y cuando la mutación está presente en la línea germinal, puede dar lugar a diversos trastornos. Desde el punto de vista clínico, estos trastornos se agrupan bajo el término síndrome de tumor hamartoma PTEN (PHTS) y presentan un espectro de manifestaciones altamente heterogéneo en los pacientes. Hoy en día, muchas de estas manifestaciones siguen sin abordarse adecuadamente, principalmente debido a la limitada comprensión de la enfermedad. Precisamente, el desconocimiento sobre el origen de los fenotipos asociados a PHTS ha obstaculizado tanto el desarrollo de modelos preclínicos como la implementación de terapias moleculares dirigidas.

Malformaciones vasculares

Lo que sí se sabe es que las mutaciones en PI3K que afectan a las células endoteliales, aquellas que recubren la capa interna de los vasos sanguíneos, provocan malformaciones vasculares. No es sorprendente, por lo tanto, que hasta uno de cada dos pacientes con PHTS desarrolle malformaciones vasculares durante la infancia temprana. Estas lesiones suelen asociarse a dolor intenso e inflamación, y las principales estrategias terapéuticas son la cirugía y la embolización, un procedimiento que consiste en el bloqueo deliberado de los vasos sanguíneos afectados. Sin embargo, dependiendo de la localización y extensión de las lesiones, estas opciones pueden no ser viables, dejando a los pacientes sin alternativas terapéuticas.

El grupo de Patobiología Endotelial y Microambiente del Instituto Josep Carreras, dirigido por la Dra. Mariona Graupera, en colaboración con la Dra. Sandra Castillo, investigadora en el SDJ Pediatric Cancer Center Barcelona y antigua miembro del laboratorio, y la Dra. Eulàlia Baselga, responsable de la Unidad de Dermatología Pediátrica del Hospital Sant Joan de Déu, ha investigado la causa genética de las malformaciones vasculares asociadas a PHTS. Tras un análisis exhaustivo de biopsias y células endoteliales derivadas de pacientes, han descubierto que los pacientes con PHTS habían sustituido una de sus copias funcionales del gen PTEN por una copia no funcional, en un mecanismo conocido como «disomía uniparental». Mediante una serie de experimentos en ratones, pudieron demostrar que esta alteración explica la mayoría de los efectos observados posteriormente en la vasculatura.

Un estudio sobre los efectos de los dos fármacos

Este hallazgo genético, recientemente publicado en la prestigiosa revista científica Cancer Discovery, de la American Association for Cancer Research, ha permitido generar el primer modelo murino de malformaciones vasculares asociadas a PHTS. Gracias a este modelo, el equipo de investigación ha podido estudiar los efectos de dos fármacos anticancerígenos conocidos por contrarrestar la acción de PI3K, imitando la función que desempeñaría PTEN si estuviera presente.

Los estudios han demostrado que bloquear los efectores de señal de PI3K, en la cascada metabólica, con inhibidores como rapamicina o capivasertib reduce significativamente el crecimiento vascular. En cambio, la inhibición específica de PI3K con alpelisib no ha mostrado un beneficio sustancial. A partir de estos resultados, el equipo ha llevado a cabo una prueba de concepto de actividad clínica, en la que el tratamiento off-label con rapamicina a dos pacientes con PHTS logró reducir el sobrecrecimiento vascular y eliminar el dolor asociado a las lesiones.

Estos hallazgos son de gran importancia, ya que la capacidad de frenar los efectos del PHTS desde sus primeras fases podría mejorar significativamente la supervivencia y calidad de vida de los pacientes. Además, el PHTS suele diagnosticarse en adultos cuando el cáncer ya ha progresado. Dado que las malformaciones vasculares son una manifestación pediátrica del PHTS, el equipo de investigación cree que este descubrimiento podría facilitar un diagnóstico más temprano de la enfermedad.