Los datos más recientes del estudio fase 3 A DUE muestran que la terapia combinada experimental de macitentán y tadalafilo en un solo comprimido mejora significativamente la hemodinámica pulmonar frente a las monoterapias en pacientes con Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP)

Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson ha dado a conocer resultados del estudio fase 3 A DUE (NCT03904693) que muestran que una terapia combinada en investigación de un solo comprimido, también conocida como combinación a dosis fija, administrada una vez al día de macitentán 10 mg y tadalafilo 40 mg (CDF M/T) mejoró significativamente la hemodinámica pulmonar frente a macitentán y tadalafilo en monoterapia en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) de clase funcional (CF) II o III de la OMS. Los datos se han hecho públicos en una presentación de ensayos clínicos de última hora durante la 72ª sesión científica anual y exposición del Colegio Americano de Cardiología junto con el Congreso Mundial de Cardiología de la Federación Mundial del Corazón.

La HAP es un trastorno vascular poco frecuente, progresivo y potencialmente mortal caracterizado por el estrechamiento de las pequeñas arterias pulmonares y la elevación de la presión sanguínea en la circulación pulmonar, lo que en último término provoca insuficiencia cardiaca derecha. Las guías de hipertensión pulmonar recientemente actualizadas por la Sociedad Europea de Cardiología y la Sociedad Respiratoria Europea (ESC/ERS) han reforzado las recomendaciones sobre la combinación inicial dual de macitentán y tadalafilo para los pacientes con HAP sin comorbilidades cardiopulmonares. Actualmente, estos pacientes tienen que tomar varios comprimidos puesto que no existe para ellos ningún comprimido único que incluya dos o más vías específicas de la HAP.

“Actuar desde diferentes vías en el tratamiento de la HAP ha mostrado beneficios clínicos claros; sin embargo, los regímenes de tratamiento actuales son engorrosos y generan una importante carga de medicación para los pacientes, muchos de los cuales suelen tomar una gran cantidad de pastillas al día para el tratamiento de la HAP y el resto de comorbilidades”, ha señalado la Dra. Kelly Chin, catedrática de Medicina Interna y directora del Programa de Hipertensión Pulmonar en el UT Southwestern Medical Center e investigadora del estudio A DUE. “Los resultados de este estudio muestran que una combinación de un único comprimido puede respaldar el uso de la terapia combinada dual y el cambio rápido desde la monoterapia, lo que puede mejorar los resultados funcionales y ayudar a cerrar la brecha entre las recomendaciones de las guías y la práctica clínica”.

El estudio A DUE es un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado por principio activo, multicéntrico, adaptativo y de grupos paralelos diseñado para comparar el perfil de eficacia y seguridad de la combinación a dosis fija de macitentán y tadalafilo experimental frente a las monoterapias de macitentán y tadalafilo en pacientes con HAP. Se incluyeron en el estudio un total de 187 pacientes adultos con HAP de 148 centros de 19 países de todo el mundo, con CF II o III de la OMS que no habían sido tratados anteriormente o que llevaban al menos tres meses recibiendo una dosis estable de un antagonista del receptor de endotelina (ARE) o un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5). El criterio de valoración principal es la resistencia vascular pulmonar (RVP) medida 16 semanas después del inicio del tratamiento y expresada como la relación entre las medias geométricas y el valor inicial.

Tras el periodo de tratamiento con doble enmascaramiento, los pacientes pasaron al periodo de tratamiento abierto de 24 meses de duración. Las características iniciales se equilibraron entre los grupos de tratamiento excepto por el hecho de que había una mayor proporción de pacientes con CF II de la OMS en el grupo de CDF M/T y un mayor tiempo desde el diagnóstico de HAP en el grupo de macitentán.

“Nuestra investigación sobre la hipertensión pulmonar se basa en el objetivo de transformar la HAP en una enfermedad controlable a largo plazo, por lo que buscamos constantemente la forma de mejorar tanto los resultados clínicos como la experiencia del tratamiento”, ha señalado el Dr. James List, director global del área terapéutica de Cardiovascular, Metabolismo, Retina e Hipertensión Arterial Pulmonar de Janssen Research & Development, LLC. “Un tratamiento combinado en un sólo comprimido puede llegar a convertirse en una nueva opción para ayudar a los profesionales sanitarios a optimizar el manejo de la enfermedad con el potencial de aumentar la comodidad y ayudar a mejorar la adherencia y los resultados”.

Principales conclusiones del estudio A DUE

El estudio A DUE alcanzó su criterio de valoración coprincipal, consiguiendo una marcada mejora hemodinámica pulmonar como demuestra la reducción altamente significativa desde el punto de vista estadístico, constante y sólida de la resistencia vascular pulmonar (RVP) en participantes tratados con la CDF M/T en comparación con ambas monoterapias. El cambio en la RVP con la CDF M/T (n=70) fue significativamente mayor frente a macitentán (n=35, efecto del tratamiento: 29%; límite de confianza [LC] del 95%: -18%, -39%, p<0,0001). El cambio en la RVP con la CDF  M/T (n=86) fue también significativamente mayor frente a tadalafilo (n=44, efecto del tratamiento: 28%; LC del 95%: -20%, -36%, p<0,0001).

Aunque el estudio A DUE no estaba diseñado para demostrar un beneficio sobre la capacidad de hacer ejercicio, se observó una mejora clínicamente relevante en la 6MWD.

• En la semana 16, el efecto del tratamiento no fue estadísticamente significativo; sin embargo, se observó una mejora clínicamente relevante en la 6MWD a favor de M/T CDF frente a las monoterapias. El efecto ajustado del tratamiento en 6MWD, con cambio desde el inicio, en el grupo de la M/T CDF (n=70) frente al de macitentán (n=35) fue de 16,04 m (LC: -17,0, 49,08, p=0,3802) y 25,37 m en el grupo de la M/T CDF (n=86) frente al de tadalafilo (n=44, LC: ‑0,93, 51,59, p =0,059).
• No hubo diferencias significativas en las puntuaciones del cuestionario PAH-SYMPACT entre los grupos de tratamiento en la semana 16. Además, para WHO FC, no hubo diferencias entre los grupos de tratamiento a las 16 semanas.

El perfil de seguridad de la M/T CDF fue coherente con los perfiles de seguridad conocidos de macitentán y tadalafilo y no se observaron nuevas señales relacionadas con la seguridad.